ONKOGEN

Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia. Insiden penyakit kanker meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia, sehingga semakin panjang usia seseorang semakin besar pula kemungkinan untuk menderita penyakit kanker. Sel kanker merupakan sel tubuh yang mengalami transformasi dan tumbuh secara autonom yang ditandai dengan tiga ciri khas, yaitu pengendalian pertumbuhan yang tidak terbatas, invasi pada jaringan setempat, dan penyebaran atau metastasis ke bagian tubuh yang lain. Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan pengendalian pertumbuhan tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian tubuh yang lain.

Dalam tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu kanker, yaitu yang disebut proto-onkogen. Karena suatu sebab tertentu, misalnya karena makanan yang bersifat karsinogen (karsinogen artinya dapat menyebabkan kanker), polusi, atau terpapar pada zat-zat kimia tertentu, atau karena radiasi, proto-onkogen ini dapat berubah menjadi onkogen, yaitu gen pemicu kanker.

Kanker adalah penyakit yang ditakuti karena keganasannya. Namun, kanker bukanlah penyakit yang terjadi dalam waktu singkat. Perlu proses yang cukup panjang untuk merubah sel normal menjadi sel kanker. Dengan mengetahui proses pembentukannya dan faktor-faktor yang memicunya, diharapkan dapat bisa melakukan pencegahan. Tubuh kita terdiri badan dan anggota badan yang dihubungkan oleh pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfa. Anggota badan tersusun dari sel-sel yang berukuran sangat kecil ( seperseratus mili meter ), yang memiliki bentuk hampir sama, namun memiliki fungsi yang berbeda. Seperti sel darah putih, yang berfungsi melawan kuman-kuman yang masuk ke dalam tubuh. Sel darah merah, berfungsi mengangkut oksigen dalam darah. Keping darah berfungsi untuk membekukan darah supaya tidak terjadi pendarahan.

Didalam sel terdapat organel yang salah satunya, adalah inti sel yang berisi gen atau DNA. DNA adalah materi genetika yang dikenal sebagai pembawa sifat keturunan. Kanker berasal dari satu sel gen yang mengalami kerusakan. Sel gen yang mengalami kerusakan dapat menjadi liar dan berkembang tanpa henti, sehingga dari satu sel menjadi jutaan sel dan membentuk jaringan baru. Jaringan baru itu disebut tumor atau kanker. Gen dalam sel ada yang disebut gen kanker ( oncogen ), gen penekan tumor ( tumor suppressor gen ), dan gen yang bertugas memperbaiki gen yang rusak, yaitu repair gen. Bila salah satu dari gen tersebut mengalami kerusakan, maka bisa menjadi kanker.

Bila sel normal secara invitro diberi agen karsinogenik berupa bahan kimia, virus atau energi radiasi akan terjadi perubahan fenotip yang bervariasi dengan memberikan tanda-tanda kanker pada sel tersebut, dikatakan sel telah mengalami transformasi. Transformasi sel normal ke dalam fenotip ganas merupakan permulaan progresi tumor. Sifat karsinogenik berbagai agen tergantung pada dosis. Dosis multipel terjadi setelah beberapa waktu memiliki sifat onkogenik, sama seperti dosis setara yang diberikan satu kali. Interval antara dosis yang terbagi dapat terus diperpanjang, jadi dampak karsinogenik kritis yang disebut inisiasi sesungguhnya ireversibel.

Sifat karsinogenik dapat ditingkatkan secara bermakna dengan beruntun apa yang disebut promotor yang pada hakekatnya tidak bersifat karsinogenik. Karsinogen kuat atau inisiator lemah dengan dosis cukup besar tidak membutuhkan promotor. Tetapi dalam semua kasus, inisiator dengan dosis subefektif dapat dibuat menimbulkan kanker dengan kerja promotor yang tampaknya bereaksi dengan reseptor selaput untuk menginduksi replikasi sel. Agar efektif promotor harus mengikuti inisiator. Bila urutan dibalik, tidak akan ada tumor yang dihasilkan atau hasilnya akan sangat berkurang, tergantung dosis total inisiator. Dosis terbagi promotor bila berselang lama tidak memberi hasil, yang menunjukkan bahwa kerjanya reversibel. Di lain pihak, bila interval tidak terlalu panjang, pengaruh promotor bersifat aditif.

Urutan dua tingkat promosi-inisiasi memberi pengetahuan bahwa karsinogenesis melibatkan lebih dari satu kejadian. Dua inisiator atau lebih dapat bekerja sama menginduksi neoplasma ganas yang disebut karsinogenesis jadi dosis subefektif salah satu karsinogen dapat diperkuat oleh kerja satu atau beberapa pengaruh tambahan. Proses pembentukan kanker atau karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel, differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA. Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa

1. mutasi gen atau perubahan susunan pada DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti proto-onkogen menjadi onkogen.
2. mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene). 

Gen terbentuk dari tiga pasangan base nukleotida (triplet) yang merupakan kode genetik. Gen terdapat dalam kromosom atau DNA yang mengandung kode genetik yang spesifik untuk suatu makhluk hidup. Terdapat bermacam-macam gen yang mempunyai fungsi sendiri-sendiri.

1. .Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan mengatur pembentukan protein untuk    pertumbuhan.
2. Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .
3. Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak atau gen DNA repair.
4. Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosi

PROTO ONKOGEN

Pada sel normal,keadaan fisiologis pertumbuhan (proliferasi) sel dan diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen. Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi onkogen.Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik.(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya tumor).Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein. Pada keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam tahap-tahap sebagai berikut:

1. Pengikatan factor pertumbuhan oleh reseptor factor pertumbuhan yang berada pada membrane sel.
2. Aktivasi reseptor factor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membrane sel.
3. Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.
4. Merangsang dan mengaktifkan factor pertumbuhan inti,sehingga transkipsi DNA dimulai.
5. Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1,fase S,fase G2:kemudian fase M.

ONKOGEN

Onkogen (bahasa Inggris: oncogene) adalah gen yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker. Riset terbaru menunjukkan bawa RNA pendek (small RNA) sepanjang 21-25 nukelotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA) dapat mengontrol onkogen. Onkogen pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton Rous pada tahun 1910 saat mengamati tumor pada unggas yang dapat ditransmisikan ke makhluk lain karena memiliki sel sarkoma yang mengandung retrovirus, yang kemudian disebut RSV .  Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E. Varmus dari Universitas California San Francisco membuktikan bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada tahun 1989.

Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.

Efek dari Aktivasi Onkogen

1. Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor pertumbuhan,yang berlebihan dan merangsang diri sendiri. Misalnya c-sis
2. Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna,yang memberi isyarat pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar(misalnya c-erbB)
3. Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan yang rendah,yang berada dibawah ambang rangsang normal(misalnya c-neu)
4. Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel(misalnya c-K-Ras)
5. Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel (misalnya c-myc).

 Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke siklus sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase dimonitor dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S merupakan check point yang paling penting dalam siklus sel.Jika check point ini dilalui,maka sel diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.

Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja dan mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein Rb(pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari fase G1 diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA).Jika terjadi mutasi yang menggangu pengaturan cycline D biasanya overexpresi,mengakibatkan peningkatan sel masuk ke fase S,sehingga terjadi transformasi neoplastik.Kita bahas ini check point ini lebih jelas di Mekanisme kerja Anti-Onkogen.       Onkogen adalah gen yang dapat menyebabkan kanker. Beberapa onkogen yang telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher, antara lain:

• c-myc
• erbB-1
• ras
• gen prad-1/cyclin D1

Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian mitosis. Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor pertumbuhan sel (polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan. Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:

1. Translokasi / transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein penstimulasi  pertumbuhan berlebih.
2. Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa dengan translokasi.
3. Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.

TUMOR SUSPENSOR/ANTI-ONKOGEN

Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal.anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen p53,Rb(retinoblastoma),APC(adenomatous polyposis coli),WT(wiliam’s Tumor),DCC dan NF-2.Dari beberapa antionkogen tadi,yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.

a.      Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen

          Selama fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu dilalui oleh sel,yang disebut checkpoint.Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel diizinkan untuk membelah atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai check point untuk mengatur pembelahan sel.Beberapa yang sering mengalami mutasi Rb dan p53.

b.      Mekanisme kerja Rb dan p53      

            Sebelum sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan checkpoint.Pada siklus yang normal,Rb akan berikatan dengan factor transkripsi yang disebut E2F.Faktor transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan.Jika E2F diikat oleh Rb,maka proses siklus sel selanjutnya belum bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan ini,diperlukan CDKs yang telah diaktifkan oleh cycline,dan membuat Rb difosforilisasi.Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus.Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F,maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus pembelahan sel dilanjutkan.Jika terjadi mutasi pada Rb,maka tidak ada yang mengikat E2F,sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan kepada S,yang akan membawa ke pembelahan sel neoplastik. Selain Rb,tumor supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53.p53 ini bekerja untuk mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak.Jika terdeteksi adanya kerusakan DNA,maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53,yaitu mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai kerusakannya dapat diperbaiki.Mekanisme penghentian siklus sel,yaitu dengan mengaktifkan p21.p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline,sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb.Akibatnya E2F tetap terikat dengan E2F. Jika terjadi mutasi pada p53.Maka,kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi,yang pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.

GEN YANG MENGATUR KEMATIAN SEL TERPROGRAM

Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses fisiologik atau neoplastik.Penumpukan sel pada neoplasma,tidak hanya terjadi akibat aktifasi gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen,tapi juga terjadinya mutasi gen pengatur apoptosis. Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan onkogen,sedangkan kehidupan sel diatur oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2 sedangkan yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad.Hubungan kedua sel in menentukan jumlah sel.

UNSUR PENYEBAB ONKOGEN

     1. Energi radiasi

Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA  dan makromolekul lainnya sehingga terjadi kerusakan molekular.

      2. Senyawa kimia

Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup. Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab timbulnya proses karsinogenesis.

    3. Virus

Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti.  Umumnya jenis retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan kanker serviks.